该CT扫描是由创伤引起的硬膜下出血的一个例子。单箭头标志着硬膜下血肿的扩散。双箭头标记中线移位。图片来源：Wikipedia Commons

根据疾病预防控制中心的数据，创伤性脑损伤（TBI）是美国死亡和残疾的主要原因，约占所有伤害死亡人数的30％。TBI会对大脑中的白质和灰质造成损害，但迄今为止大多数研究都集中在保护灰质中的神经细胞体，迄今为止，几乎没有出现过有希望的临床试验。但是TBI中的白质损伤（其发生在胼call体，内囊和皮质脊髓束中）也是显着的。执行功能和记忆特别依赖于完整的白质束，并且与局灶性病变相比，已知白质破坏是TBI长期临床结果的优良预测因子。

为了更好地了解白质，特别是轴突损伤和再生在TBI中的作用，来自匹兹堡大学，杜肯大学，阿尔伯特爱因斯坦医学院和退伍军人管理局的一组研究人员进行了一项涉及组织纤溶酶原激活剂的研究。 （tPA）在TBI的小鼠模型中。

虽然重组tPA是一种有效的中风药物，被认为对脑血管溶栓后具有多效性，但其在TBI病例中的作用尚不清楚。现有数据甚至表明tPA实际上可能在急性脑损伤模型中起到有害作用。一些研究表明，当用于治疗TBI时，tPA会导致皮质组织损伤，水肿和脑出血。为了进一步混淆事物，tPA在血管系统和大脑中自然表达，促进突触可塑性和轴突生长。在这里，它被认为对神经元和白质具有保护作用。

为了检查内源性和外源性tPA对TBI中白质的影响，研究人员进行了一项涉及小鼠的两部分实验。对于第一部分，缺乏编码内源性tPA（tPA-KO）和野生型（WT）小鼠的基因的敲除小鼠经历TBI或假手术。在35天的时间内，四组小鼠进行了几次物理测试，包括旋转杆，圆柱体和Morris水迷宫，以测量感觉运动和认知功能。假WT和tPA-KO小鼠在这些测试中正常进行，而两组TBI小鼠表现相对较差，表明感觉运动，学习和记忆缺陷。TBI小鼠的tPA-KO亚组的表现缺陷更为明显。

在第35天，研究人员对所有组的样本进行了弥散张量成像（DTI）和免疫染色，以评估白质损伤的程度。正如可以预料的那样，成像显示两个TBI组都具有显着的白质完整性损失，而白质损伤在tPA-KO小鼠中明显更明显。免疫染色以评估脑的几个区域中的髓鞘完整性同样在假手术组和WT TBI组中显示出很小的损伤，而对于KO-tPA TBI组的损伤显着更差。该组的免疫染色结果与先前描述的物理测试的结果相关。

这些来自35天的长期数据导致研究人员怀疑tPA缺乏也会以轴突损伤的形式早期出现在TBI中。TBI后第3天的免疫荧光染色和诱发的复合动作电位的测量证实了这一点。研究人员得出结论：“[E] ndogenous tPA可减轻TBI后组织学和功能水平的急性和慢性白质损害。”

对于实验的第二部分，研究人员测试了外源性，鼻内施用的tPA是否会改善TBI后KO-tPA组中观察到的神经缺陷。WT和tPA-KO小鼠的假手术组用磷酸盐缓冲盐水（PBS）处理，而WTI和tPA-KO小鼠的TBI组在损伤后2小时用PBS或0.5mg tPA处理，然后每隔一小时处理一周两个星期。假组显示没有感觉运动缺陷。然而，在用鼻内tPA治疗后，tPA-KO小鼠显示出与WT小鼠相当的感觉运动功能。尽管tPA处理在这些小鼠中没有显着改善空间学习，但它确实改善了长期空间记忆，这与PBS处理的WT小鼠所显示的相当。

根据第一个实验，组织学和电生理学标准用于评估白质破坏和轴突传导。虽然假伤和TBI组之间的​​差异明显，但用鼻内tPA和WT小鼠治疗的tPA-KO小鼠显示出相似的结果，表明重组tPA治疗弥补了内源性tPA的缺乏并且阻止了长期脱髓鞘和轴突损伤。

该研究还表明，电生理测量是TBI后功能表现的良好预测指标。重要的是，研究人员还发现TBI后野生型小鼠中重组tPA的给药未能增加脑出血，而相比之下，敲除小鼠的出血没有减少。此外，研究人员发现，用重组tPA处理的小鼠在轴突发芽测试中表现出轴突发芽方面改善的神经学结果，并且表皮生长因子受体（EGFR）在介导轴突生长中起作用。

该研究表明tPA，无论是内源性产生还是外源性给药，在脑部从TBI中恢复中起重要作用。此外，tPA，白质和轴突生长的相互作用，特别是当它们与功能性能相关时，有助于更好地理解TBI的病理生理学。

该研究的作者得出结论：“我们的研究结果表明，多效性tPA编码基因在TBI急性和慢性期保护神经元网络通讯和改善功能结果方面的作用。” 他们关于脑出血风险的研究结果也表明，“低剂量，重组形式的tPA应该继续进行测试，以保护或挽救白质束，并改善急性脑损伤后的长期功能恢复。”#清风计划#

更多信息： Yuguo Xia等。组织纤溶酶原激活剂在创伤性脑损伤的小鼠模型中促进白质完整性和功能恢复。Proc Natl Acad Sci。2018年10月10日.pii：201810693。DOI ：10.1073 / pnas.1810693115。[印刷前的电子版]

期刊信息： 美国国家科学院院刊

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